What?疗效还分「男女」?——Meta综述免疫治疗疗效的性别差异

免疫治疗是当今抗癌领域的最大热点。不同性别在免疫应答方面存在公认的差异,那么免疫治疗在不同性别中是否也会有差异呢?一项新近在Lancet Oncology发表的Meta荟萃分析,试图探索这个问题的答案。结果如何,请跟随小编一探究竟。

背景

众所周知,男女在生理和行为方面的差异会不同程度地影响对外来或自身抗原的免疫应答,并且总的来说女性免疫力要强于男性,导致病原体清除更加迅速。这也就解释了许多感染的严重程度和流行率在女性中较低,并且女性对接种疫苗的响应也比男性更为显着。这种性别上的差异是由基因、激素、环境以及共生微生物共同影响所致。

男性和女性免疫系统的差异可能与癌症的发生发展有关。与女性相比,男性的死亡风险几乎是女性的两倍,黑色素瘤,肺癌,喉癌,食管癌和膀胱癌的性别差异性结果最大。这种男性死亡率偏高的现象不仅反映了生理和行为因素方面的差异,也反映了免疫系统方面的差异。

根据现有知识,我们假设男性患者可以从免疫检查点抑制剂治疗获益更大。这个假设是由三方面考虑得出的。第一个涉及免疫系统的性别差异。如前所述,女性的免疫力强于男性,因此可能会降低患癌症死亡的风险。但从另一方面来说,女性如果一旦得了肿瘤,意味着肿瘤细胞需要躲避开更为强效的免疫监视机制,才能得以发生和进展,导致女性肿瘤患者可能变得对免疫疗法更具有抵抗性。此外,女性自身免疫力相对较强,也可能使她们更容易发生与免疫检查点抑制剂相关的不良事件,从而导致治疗中停药率升高。

第二个考虑与癌症生物学的性别差异有关,即肿瘤突变负荷越高免疫检查点抑制治疗效果越好。男性患者在几个主要瘤种(包括黑素瘤和非小细胞肺癌)中的肿瘤突变负荷显更高,因此可能潜在的获益更大。

第三个考虑与疗效有关的行为差异有关。几种主要的致病危险因素,如紫外线对黑色素瘤以及吸菸对非小细胞肺癌的作用,在不同性别之间差异巨大。众所周知,男性的吸菸率高于女性,而女性比男性更可能实施防晒行为,包括涂抹防晒霜。这种行为上的差异与肿瘤突变负荷增加具有很强的正相关性,进而影响免疫检查点抑制剂的疗效。

综上,我们的假设男性患者相对于女性患者可以从免疫检查点抑制剂治疗中获益更多,为此进行了一项Meta分析来进行验证。

方法

从PubMed,MEDLINE,Embase和Scopus资料库中系统地检索了至2017年11月30日,採用免疫检查点抑制剂治疗癌症患者的英文文献。排除非随机对照试验。主要评价指标是男性和女性免疫检查点抑制剂的疗效(以logHR来衡量)差异。使用随机效应模型计算了男性和女性的汇总HR及其95%可信区间CI。

结果

通过检索得到的7133项研究中,有20项报导了免疫检查点抑制剂(ipilimumab,tremelimumab,nivolumab或pembrolizumab)在不同性别患者HR的随机对照试验,纳入了研究(图1)。

图1 文献筛选流程图

Meta分析中总共纳入11351例晚期或发生转移的癌症患者,其中男性7646例(67%),女性3705例(33%),黑色素瘤患者3632(32%),非小细胞肺癌3482(31%)。与对照治疗相比,用免疫检查点抑制剂治疗的男性患者的合併总体生存HR为0.72(95%CI

0.65-0.79);女性为0.86(95%CI:0.79-0.93)(图2)。用免疫检查点抑制剂治疗的男女患者之间疗效存在显着差异(p = 0.0019)。

图2 各文献中男女间免疫检查点抑制剂相对于对照组的HR及95%可信区间

ICC=研究者制定的化疗方案,q2w=每2周一次,q3w=每3周一次

本研究亚组分析的结果如图3所示。各亚组分析的结果均显示男性患者的治疗获益大于女性患者。

图3 男女患者HR在各因素之间亚组分析结果

结论

免疫检查点抑制剂可延长晚期癌症(如黑色素瘤和非小细胞肺癌)患者的总生存期,但其获益程度存在性别差异。未来的研究应该保证更多的女性参与试验,并着眼于提高女性免疫治疗的有效性,或许应探索不同性别採取不同的免疫治疗方案。

点评

本研究得到一个非常有趣的结果,即男性相对于女性患者更有可能在免疫治疗中获益。为了论证该结论,作者从男女之间由于生理、行为等原因导致的免疫机能之间的差异为推理基础,进而从已发表的文献中提取出所需要的主要疗效评价指标(即文中的HR),然后对按照Meta分析的方法对HR採用随机效应模型计算了男性和女性的汇总总生存HR及其95%可信区间CI。结果果然如预期一样,用免疫检查点抑制剂治疗的男女患者之间疗效存在显着差异(p

= 0.0019)。进一步的亚组分析也显示,各个亚组因素均显示男性获益更明显。至此,Lancet Oncology顺利接收发表,大功告成。

但小编读完本文献之后,思考更多于本文所带来的「惊喜」,那么究竟对于本研究的设计及其结论究竟能为我们带来多么大的实际临床意义还需要画一个问号。

除了作者在文章中Limitation讲到的Limitation以外,首先,我们想到的一个疑问就是研究中仅纳入了20篇免疫检查点抑制剂的文献,但实际上此类药物是目前抗癌研究的热点,究竟代表性如何呢?不得而知。而Meta分析中的标配——漏斗图在本文中也没有列出,因此是否存在发表偏倚也不得而知。

其次,对于本研究设计纳入文献的标准中,作者选择了免疫检查点抑制剂的随机对照临床试验,更确切的说,只纳入了ipilimumab,tremelimumab,nivolumab或pembrolizumab四种抗PD-1或抗CTLA-4药物。我们很好奇,作者问什么没有抗PD-L1药物?恐怕不是粗心这么简单吧?

再次,对于评价指标——HR的疑问。由于男性患者异质性较高(Q=58, p<0·0001,

I²=64%),即使採用了随机效应计算合併HR,其可靠性也存在一定质疑。进一步亚组分析结果中(图3所示),虽然男性患者普遍获益,但仔细看亚组分析的异质性结果I²可以发现,多个亚组男性I²都超过60,最高甚至达到77%,已经表明纳入到本次研究中不是很适合了。此外,对于免疫治疗採用HR进行评价,本身也不是很合理,在之前的论文编译中,我们也提到了应该採用RMST进行评价更为适合。

最后,小编认为本文带来的实际临床价值较为有限,性别之间的疗效差异可能还只是表象,其真实的机制还需要进一步挖掘和研究。

参考文献

Cancer immunotherapy efficacy and patients’ sex: a systematic review and meta-analysis. DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30261-4.

责任编辑:肿瘤资讯-贾老师

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